Des malformations à la naissance, ou congénitales, de la population de cellules souches qui s'appelle la crête neurale s'appellent également des neurocristopathies. Des formes fréquentes touchent préférentiellement le palais, les yeux et/ou le coeur, mais il y a des douzaines d'autres maladies plus rares qui touchent les systèmes plus disseminés tels la peau ou le système nerveux périphérique. Alors qu'on connait depuis une dizaine d'années de plus en plus de bases génétiques des neurocristopathies, la plupart restent encore aujourd'hui sans diagnostic moléculaire et parfois sont mal définies en tant qu'entités cliniques.
Nous avons historiquement focalisé nos efforts sur des syndromes apparentés de malformations concernant la peau parmi d'autres systèmes d'organes. Ceux-ci sont le résultat de mutations post-zygotiques retrouvées également dans de multiples cancers à l'âge adulte. Cela veut dire que quelque chose dans le moment de la survenue de la mutation (avant ou après la naissance) ou, plus exactement, dans le contexte autour de et dans la cellule mutée à ces moments de sa vie, qui influe sur combien de telles mutations sont réellement "oncogéniques". Dans les deux cas de figure, l'organisme humain est en réalité un mosaïque de cellules atteintes par de telles mutations et d'autres qui ne le sont pas. Leurs interactions au fil du développement embryonnaire et foetal peuvent être pathogéniques.
Nos modèles de souris montrent qu'il est possible de phénocopier d'autres syndromes congénitaux pédiatriques en dirigeant les mêmes mutations "oncogéniques" à des dérivés distincts de la crête neurale multipotente au fil de sa différenciation. Ainsi, leurs dérivés dans la peau mais également dans le système nerveux périphérique, dans le coeur, dans l'hypophyse ou dans le crâne peuvent en montrer les effets. La caractérisation de ces modèles et la recherche de mutations équivalentes dans les tissus atteints dans des cohortes de patients pertinents pourront mener à un diagnostic amélioré et un traitement plus ciblé pour de nombreuses maladies rares. Nous complétons ces travaux par des études sur des cellules issues de patients et des cellules souches pluripotentes induites puis redifférenciées.
Le naevus géant (ou moins géant) congénital (NGC) est une malformation visible d'une partie de la peau, présente à la naissance. Il peut être isolé, stable et restreint, ou associé en syndrome avec d'autres symptômes cutanés, neurologiques ou oncologiques.
Depuis plus de 10 ans, nous étudions les effets des voies de signalisation assez universelles mais qui sont activées dans les précurseurs embryologiques aux cellules pigmentaires des NGC avec de multiples approches expérimentales et ressources :
Nous continuons à étudier en rapport avec les projets sur le NGC, les origines moléculaires et embryologiques de certaines malformations vasculaires afin d'identifier des stratégies pour prévenir leur évolution postnatale. Comme dans le NGC, des mutations somatiques de gènes codant des enzymes de la voie RAS-RAF (MAPK) ou dans la voie PI3K, propagées dans certains composants périvasculaires, sont à l'origine de ces maladies rares et sont parfois létales. De telles mutations semblent exister en épistase à un héritage de fond génétique permissif.
Ces recherches ont des implications importantes pour comprendre la pathophysiologie de certains syndromes rares pédiatriques qui touchent aux systèmes cardiovasculaire, neuroendocrinien ou craniofacial. C'est pour cette raison qu'en 2021, notre groupe à rejoint l'équipe dirigée actuellement par Thierry Brue et Anne Barlier, en vue du prochain renouvellement de l'unité de recherche en 2023.